愛(ài)潑斯坦-巴爾病毒(Epstein-Barr virus，EBV)是一種大的雙鏈DNA病毒，屬于γ皰疹病毒亞科。作為第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的人類致癌病毒，EBV約所有癌癥病例的1.5%，包括淋巴癌和上皮癌。與EBV感染關(guān)系最密切的惡性腫瘤是未分化鼻咽癌(NPC)。

，該研究揭示了EBV感染誘導(dǎo)的化療耐藥促進(jìn)鐵死亡逃避的新機(jī)制，確定谷胱過(guò)氧化物酶4(GPX4)是鼻咽癌潛在的治療靶點(diǎn)。

為了探討EBV感染對(duì)鼻咽上皮細(xì)胞鐵死亡敏感性的影響，研究人員建立了EBV感染的鼻咽癌細(xì)胞系，將來(lái)源于伯基特（Burkit）T淋巴瘤細(xì)胞株Akata-EBV的重組EBV-GFP導(dǎo)入具有代表性的鼻咽癌細(xì)胞系（CNE2和HK1），結(jié)果揭示了EBV感染在減少鼻咽癌細(xì)胞鐵死亡中起著重要作用。

為了確定潛伏基因產(chǎn)物對(duì)GPX4基因表達(dá)和鐵死亡抑制的影響，研究人員通過(guò)CRISPR/Cas9系統(tǒng)對(duì)CNE2和HK1 EBV陽(yáng)性細(xì)胞系中的EBNA1進(jìn)行了缺失。研究人員使用了兩種針對(duì)EB病毒核抗原（EBNA1）不同區(qū)域的特異引導(dǎo)RNA (specific guide RNAs, gRNAs)，并驗(yàn)證了EBNA1的下調(diào)。研究結(jié)果表明潛在基因EBNA1是誘導(dǎo)NRF2/Gpx4和抑制鐵下垂所必需的。

為了探討GPX4介導(dǎo)的鼻咽癌促進(jìn)作用的機(jī)制，研究者采用質(zhì)譜(pull-down assay, pull-down MS)結(jié)合下拉實(shí)驗(yàn)(pull-down assay, pull-down MS)研究GPX4介導(dǎo)的蛋白相互作用。研究者發(fā)現(xiàn)GPX4與145個(gè)蛋白相關(guān)，其中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）激活的激酶1-伴侶蛋白（TAK1- TAB）復(fù)合體成員TAB1、TAB3引起研究者的重點(diǎn)關(guān)注，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Gpx4與TAK1-TAB復(fù)合物相互作用。

Gpx4在體內(nèi)外促進(jìn)癌細(xì)胞增殖和致瘤性

綜上所述，研究者揭示了Gpx4上調(diào)伴隨EBV感染而導(dǎo)致化療耐藥的一種新機(jī)制。EBV有助于逃避鐵中毒，這一發(fā)現(xiàn)為基于活性氧（ROS）操作的EBV相關(guān)惡性腫瘤治療提供了原理證明。鑒于Gpx4在其他癌癥類型中的表達(dá)，其致癌功能也突顯了其作為癌癥治療靶點(diǎn)的潛力