全身胰島素敏感性呈晝夜節律，覺醒時達到峰值。這種時間模式背后的分子機制尚不清楚。
基于此，來自美國貝勒醫學院孫正教授和山東大學齊魯醫院陳麗教授帶領團隊，視交叉上核（SCN）內γ-氨基丁酸能神經元（SCNGABA神經元）的核受體REV-ERB-α和REV-ERB-β（這里稱為REV-ERB）控制著胰島素介導的抑制小鼠肝臟葡萄糖生成的晝夜節律，而不影響白天的進食或在規則的明暗循環中的運動行為。
研究人員通過胰島素試驗發現，與野生型小鼠相比，基因敲除小鼠在ZT12–14時葡萄糖輸注率顯著降低，在ZT0–2時降低程度較小，但在ZT6–8時沒有降低，這為基因敲除小鼠的ZT依賴性胰島素抵抗提供了證據。ZT12–14基因敲除小鼠的低葡萄糖輸注率主要是由肝臟葡萄糖的高生成率驅動的，而不是由低葡萄糖處置率驅動的。相比之下，ZT0–2基因敲除小鼠的低葡萄糖輸注率是由高的肝臟葡萄糖產生率和低的葡萄糖處置率引起的，這可能是ZT0–2基因敲除小鼠和ZT12–14基因敲除小鼠在葡萄糖耐量試驗（GTT）期間血糖曲線形狀不同的原因。
研究人員進一步研究發現，野生型小鼠在全身胰島素敏感性、肝臟對胰島素介導的葡萄糖生成抑制的敏感性和基礎肝臟葡萄糖生成方面表現出晝夜節律。這三種節奏都在晨起時達到高峰（ZT12-14）。在基因敲除小鼠中，胰島素敏感性節律被破壞，而不是基礎葡萄糖產生節律。這些數據表明，神經REV-ERB在調節肝臟胰島素敏感性節律中起著重要作用，與飲食行為或基礎葡萄糖生成無關。
研究人員還發現，hM4Di對SCNGABA神經元的化學抑制減弱了ZT12–14敲除小鼠和野生型小鼠在葡萄糖耐量和丙酮酸耐量方面的差異。基因敲除小鼠與野生型小鼠在ZT6–8的GTT中沒有差異，無論CNO如何。這些結果表明ZT12–14處SCNGABA神經元的過度活躍是基因敲除小鼠葡萄糖不耐受和肝臟葡萄糖生成增加所必需的。因此，野生型小鼠清醒時SCNGABA神經元放電活動的減少促進了葡萄糖耐量，這可能是在預期即將到來的進食行為。
為了探討敲除小鼠的葡萄糖表型是否是由于REV-ERB的發育中斷或時鐘無關功能所致，研究人員在成年小鼠中特別在SCNGABA神經元中進行REV-ERB-α（iREV-ERB）的誘導性再表達。注射強力霉素導致REV-ERB-α在9小時后重新表達，然后在21小時后顯著下降）。通過定時注射強力霉素，研究人員能夠控制外源性REV-ERB的振蕩模式與內源性REV-ERB同相或反相。在ZT12–14時，同相再表達提高了敲除小鼠的葡萄糖耐量，但在ZT6–8時沒有顯著影響。
綜上所述，該研究團隊發現REV-ERB調節參與SCN神經傳遞的基因的節律性表達，并調節SCNGABA神經元的振蕩放電活動。清醒時對SCNGABA神經元的化學刺激可導致葡萄糖不耐受，而恢復SCNGABA神經元放電或REV-ERB表達的時間模式可挽救REV-ERB耗竭引起的時間依賴性葡萄糖代謝表型。在糖尿病患者中，醒后血糖水平升高是“延長黎明現象”的一個決定性特征。與沒有延長黎明現象的2型糖尿病患者相比，具有延長黎明現象的2型糖尿病患者表現出不同的REV-ERB基因表達時間模式。這些發現提供了中樞晝夜節律如何調節肝臟胰島素敏感性晝夜節律的機制性見解，對醫學界理解2型糖尿病的延長黎明現象具有重要意義。
