表達CD4，Foxp3的調節性T（Treg）細胞是自身免疫性疾病的主要調節劑。但是，Treg細胞介導的組織特異性自身免疫抑制的時空特性目前仍沒有得到清楚的揭示。在最近發表在《PNAS》雜志上的一項研究中，來自法國索邦大學的Benoît L. Salomon團隊通過研究多發性硬化（EAE）發生期間Treg細胞中腫瘤壞死因子受體2（TNFR2）信號傳導的作用，對此作出了進一步揭示。作者發現表達TNFR2的Treg細胞對于抑制EAE高峰期疾病嚴重程度至關重要，但對疾病發作起始階段的淋巴組織中的T細胞啟動沒有影響。從機制上講，TNFR2信號傳導可維持功能性Treg細胞，使其持續表達CTLA-4和Blimp-1，從而可主動抑制發炎的中樞神經系統中的病原性T細胞的擴增。通過用TNF和TNFR2激動劑和拮抗劑對EAE小鼠進行治療，進一步證實了Treg細胞在關鍵階段的調節性作用。
首先，作者構建并且培育了 Foxp3- CreTnfrsf1b fl （cKO）小鼠，cKO小鼠 Treg細胞中的TNFR2被特異性敲除。通過誘導EAE的發生，作者發現TNFR2的敲除會顯著影響Treg細胞的穩態以及導致EAE進一步的嚴重化。
（圖1，Treg細胞中TNFR2缺陷會加重EAE疾病嚴重程度）
進一步，作者構建了誘導突變小鼠Foxp3Cre-ERT2Tnfrsf1bfl (icKO)，該小鼠在經歷他莫昔芬誘導后會發生TNFSFR2的敲除。作者首先對野生型以及icKO小鼠進行了EAE誘導，在第7-14天時加入了他莫昔芬誘導。之后，作者對野生型以及icKO小鼠CNS區域的Treg數量以及基因表達情況進行了研究。結果顯示，盡管icKO以及野生型小鼠的CNS區域中Treg細胞數量沒有明顯差異，但突變體小鼠中Treg細胞CTLA-4以及Blimp-1的表達水平則受到了明顯下調，其激活水平也受到了明顯的影響。
（圖2，TNFR2缺陷影響Treg細胞的基因表達以及活性）
之后，作者對小鼠EAE誘導后大腦中的常規T細胞（Tconv）的激活狀態進行了分析，結果顯示：Treg細胞中TNFR2的缺陷會提高Tconv的激活水平以及其病理性。
最后，作者通過T細胞移植實驗，發現Treg中TNFR2的存在能夠在EAE發生后期（10天）起到抑制疾病嚴重程度的作用，而通過TNF注射人為抑制Treg中TNFR2的信號則會導致小鼠疾病嚴重程度升高以及存活率下降。
綜上，一系列實驗證據表明，內源性Treg細胞可通過在明EAE炎癥發生過程中作用于靶組織來特異性抑制自身免疫性疾病，該發現為抗TNF治療對患者帶來的某些不良反應提供了機理性的見解
