大多數人類基因具有多個聚腺苷酸化位點，它們通過替代聚腺苷酸化 (APA) 過程被不同地利用。APA失調可導致多種疾病，包括癌癥。然而，受APA影響的腫瘤發生的特定基因尚未被很好地描述，許多癌癥APA仍未被充分探索。在這里，作者使用RNA-seq的APA動態分析(DaPars)來定義食管鱗狀細胞癌(ESCC)中的3'UTR APA譜，并確定可能驅動腫瘤進展的3'UTR縮短事件。在四個不同的鱗狀細胞癌數據集中，BID 3' utr經常縮短，BID mRNA水平顯著上調。

此外，系統相關性分析顯示CstF64是bbid 3'UTR長度的候選上游調控因子。在機制上，一個縮短的BID 3'UTR通過干擾競爭性內源性RNA (ceRNA)的相互干擾促進了ESCC細胞的增殖，導致腫瘤抑制基因ZFP36L2的下調。這些體外和體內結果得到了人類患者數據的支持，其中BID的3'UTR縮短和ZFP36L2的低表達是ESCC中生存的預后因素。綜上所述，這些發現表明一個關鍵的ceRNA網絡通過APA被破壞，并促進ESCC腫瘤進展。

替代聚腺苷酸化 (APA) 是一種 RNA 加工事件，允許 RNA 聚合酶 II 終止發生在不同的位置，從而產生不同的3'-末端。近 70% 的人類基因具有不止一個多聚腺苷酸化位點 (PAS)，表明 APA 是推動轉錄組多樣性的主要引擎。雖然有一部分APA發生改變蛋白質c端編碼潛能，但大多數APA事件導致3'UTR長度和含量的改變。雖然編碼序列(CDS)沒有改變，但通過3'UTR長度的調節，APA的影響是深遠的，因為它可以影響mRNA的穩定性、mRNA的翻譯、mRNA的定位和蛋白質的定位。此外，APA還可以改變miRNA的路徑，導致許多不受APA影響的基因表達改變。

APA的重要性才剛剛開始被認識到，并已被發現涉及多種生物過程和疾病狀態。一般觀察，3’utr在發育和細胞分化過程中呈進行性延長，而在增殖細胞中呈廣泛縮短。APA調控失調通過突變或種系變異導致人類疾病，這些突變或種系變異創造/破壞特定的PASs，或通過APA調控因子表達的改變導致PAS用法的更廣泛變化。

在這些疾病狀態中，發現癌癥對3'UTR狀態高度敏感，在腫瘤中觀察到相對于正常組織的縮短。占優勢的觀點是，腫瘤內3'UTR縮短是通過失去對miRNA的抑制而激活癌基因的機制。此外，作者和其他人已經證明，寬的3'UTR縮短可以破壞競爭的內源性RNA (ceRNA)網絡，從而通過miRNA的釋放和靶向增強抑制腫瘤抑制基因。綜上所述，這些研究表明3'UTR縮短可能通過多種機制以順式、反式或聯合方式促進腫瘤發生，并強調了APA調控基因表達的復雜性。

食管癌死亡率在中國尤其嚴重，它是癌癥相關死亡的第四大原因。食管鱗狀細胞癌(ESCC)和食管腺癌(EAC)是兩種主要的組織學亞型。在中國這樣的高危地區，食管癌占食管癌病例的90%以上。通過對ESCC、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSC)和肺鱗狀細胞癌(LUSC)基因表達的單核苷酸變異(SNVs)和拷貝數變異(CNVs)分析，發現ESCC與EAC之間存在相似的基因表達譜和模式。這進一步支持了ESCC作為鱗狀亞型的特征，提示ESCC、HNSC和LUSC可能具有某些共同的致瘤機制和分子特征。

盡管新的證據顯示APA在腫瘤發生中起著關鍵作用，但APA在ESCC中的重要性尚未得到很好的描述。在之前的工作中，作者使用全基因組測序(WGS)和高深度RNA-seq分析了94例ESCC患者的配對腫瘤和非腫瘤組織，并報告了這些中國ESCC患者的基因組改變(包括SNVs、CNVs和結構變異(SVs))的綜合分析。BRCA1相關蛋白(BRAP)和tp53誘導的糖酵解和凋亡調節蛋白(TIGAR)在ESCC中由于拷貝數增加而過度表達，并已被證明與ESCC進展或化療耐藥有關。該數據集為進一步研究ESCC中的分子標記提供了一個強大的資源。

ESCC增殖中bbid 3'UTR異常縮短的模型。

總而言之，該數據揭示了scc中BID 3'UTR的周期性縮短，以及先前未確認的連接BID和ZFP36L2 3'UTR的ceRNA網絡。在ESCC腫瘤進展過程中，作者認為BID 3'UTR的縮短導致BID的上調和ZFP36L2的下調。BID的3'UTR的缺失通過干擾BID與ZFP36L2的ceRNA交叉，促進ESCC細胞的增殖活性。此外，該研究發現，ESCC患者的低生存期與BID的3'UTR縮短或ZFP36L2下調之間存在顯著相關性。

雖然 CstF64 的過度表達是 BID 3'UTR 縮短的部分原因，但決定 BID PAS 選擇的整套因素仍未確定，可能代表新的治療靶點。總之，該研究提供了證據，證明3'UTR縮短BID和ZFP36L2下調是scc中普遍存在的現象，并可能作為ESCC的預后標志物和治療靶點