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閱讀:535發(fā)布時間:2013-10-10
表觀遺傳調(diào)控,尤其是細胞核內(nèi)染色體組織形式,是目前干細胞研究領(lǐng)域的前沿和熱點問題。近期來自加州大學圣地亞哥分校,索克生物研究所等處的研究人員展開了人類胚胎干細胞表觀遺傳大型研究,揭示了引導早期人類胚胎發(fā)育的基因開啟和關(guān)閉的機制,繪制出了一副瑰麗的表觀遺傳學研究新畫卷。這項研究通過大規(guī)模基因組學技術(shù),探討了在胚胎細胞和它們的后代譜系選擇自身命運,決定它們生成機體哪一組成部分的過程中,整個基因組的基因開啟和關(guān)閉的機制。并提出了一種全新的觀點,即支配早期胚胎發(fā)育調(diào)控的主導基因,往往很大程度上是通過H3K27me3組蛋白甲基化而被關(guān)閉。同時,那些協(xié)調(diào)細胞分化后期階段的基因則主要是通過DNA甲基化沉默。此外這項研究還發(fā)現(xiàn)了一種稱為DNA甲基化谷(DNA methylation valleys,DMVs)的結(jié)構(gòu)區(qū)域,許多被視作是發(fā)育主調(diào)控因子的基因就定位在這些區(qū)域中。
頡博士:這項工程花了大約4年時間,是通過美國幾個課題組和很多研究人員的緊密合作,在美國NIH Roadmap Epigenomics Project主要資助下共同完成的。主要應(yīng)用的技術(shù)有人體胚胎干細胞定向分化,基于二代測序的RNA-Seq (檢測轉(zhuǎn)錄組), ChIP-Seq (檢測組蛋白修飾), MethylC-Seq (檢測DNA甲基化修飾),以及生物信息學。生物通:是否遇到了一些研究難題,又是如何解決的呢?頡博士:主要的研究難題包括提高干細胞分化效率,尋找特異的檢測組蛋白修飾的抗體,以及二代測序初期比較高昂的費用。前面兩個問題的解決是通過不斷的實驗優(yōu)化以及大規(guī)模的篩選特異抗體,后一個問題主要是通過測序技術(shù)的日益成熟和費用的降低。
頡博士:發(fā)育早期的啟用的啟動子區(qū)大部分有CG富集的特征,但增強子DNA序列通常大部分屬于CG含量較低的。zui近的研究表明,增強子在發(fā)育和細胞分化中可能有著很重要的作用。很多細胞特異的轉(zhuǎn)錄因子是首先結(jié)合到增強子區(qū)來zui終啟動基因表達的。相比啟動子區(qū),增強子在細胞分化過程中顯得更加活躍。生物通:卵細胞是在和精子結(jié)合后,完成了之后的胚胎發(fā)育過程的,其中精子的表觀遺傳學修飾對于胚胎發(fā)育是否也起到了關(guān)鍵的作用?您認為這種表觀遺傳修飾的主要影響是什么呢?頡博士:精子和卵子的表觀遺傳修飾對胚胎發(fā)育都很重要。這個在我們的工作中沒有涉及,但是以前的小鼠中的實驗表明,有兩份來自精子的染色體,或者兩份來自卵子的染色體的小鼠是無法發(fā)育的。只有同時具有來自卵子和精子染色體的小鼠才能正常發(fā)育。這種現(xiàn)象被認為主要是因為精子和卵子染色體上有一些基因表達是有顯著差別的,而這種差別主要是通過表觀遺傳的機制來調(diào)控的。另外,zui近正好在Cell上發(fā)表了兩篇對斑馬魚早期發(fā)育過程中的DNA甲基化組很有意思的研究成果(中國基因組所的劉江研究組以及美國Brad Cairns研究組)。這些研究表明在斑馬魚中,雖然卵子提供了大部分胚胎早期*的蛋白和微環(huán)境,成熟之后的胚胎的DNA甲基化組反而是和精子更相似一些。這些都表明或提示精子和卵子的表觀遺傳都是胚胎發(fā)育*的部分。
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