額顳葉變性（FTLD）的基因研究正蓄勢待發。繼基因C9orf72重復擴張發現之后，已發現了三種主要基因及其相關疾病的機制以及包涵體病理表現，為FTLD的個體化藥物治療鋪平了道路。
在不到十年的時間里，我們在揭示額顳葉變性（FTLD）的疾病機制方面取得了巨大的進步。2年前基因C9orf72重復擴張的發現代表著FTLD認識方面的一次重大飛躍，為2013年的新的突變機制和新的包涵體病理表現的發現搭建好了平臺。
世界范圍內的患者隊列研究的測試已明確C9orf72重復擴張作為FTLD，肌萎縮側索硬化（ALS）以及兩種疾病綜合征（FTLD–ALS）的主要遺傳學病因，其在這三者之中的突變率分別高達29%， 50%以及88%。
除了在疾病亞型中明確C9orf72突變頻率之外，2013年的研究開始闡明這些疾病突變的機制。GGGGCC重復擴張是位于非編碼外顯子1臨近的內含子1中，或位于C9orf72基因的調節區。zui近的研究表明，患者中重復序列數可高達幾千份，而不受累的對照者中為2-24份重復序列。
有趣的是，已證實7-24個單位重復序列對疾病易感：體外研究表明，與zui常見的2個單位的等位基因以及24個單位等位基因出現高達50%的表達減少相比，僅在9個單位時，重復序列的大小和基因表達之間呈負相關。
已知顆粒體蛋白（GRN）基因突變或者微管相關蛋白tau (MAPT)基因突變與FTLD相關。明確C9orf72為第三個FTLD相關的主要基因之后，Van Langenhove及其同事開始在每個基因的隱匿突變者隊列中進行基因型-表型相關性研究，并設計修訂分子診斷測試的指南。
在這三個基因中，只有C9orf72與FTLD和ALS均相關。而GRN和 MAPT突變的攜帶者從不出現ALS的癥狀，30%的C9orf72突變相關的FTLD患者會合并發生ALS。重要的是，在FTLD-ALS的患者中，高達88%的家族性疾病患者中存在C9orf72。同樣值得注意的是，盡管這樣，70%的C9orf72突變相關的FTLD患者不會出現ALS癥狀或其他類型的運動神經元病。
在大部分C9orf72突變的患者中，癡呆表型與行為變異型額顳葉癡呆(bvFTD)一致。其他FTLD突變也幾乎大部分與這種類型的FTLD相關，但與C9orf72突變相關的bvFTD典型變現為不適宜的行為和激越，而與之相比，與GRN突變相關的bvFTD臨床主要表現為淡漠。elisa試劑盒
在所有三種主要的FTLD亞型中，在家族之間和家族內常可見發病年齡和病程的變異性，這提示內源性或者外源性因素影響這些因果突變的臨床表現。在C9orf72突變的攜帶者中，大約50%至60歲才受累，而到70歲時這一比例達90%，盡管有些攜帶者直到75歲也沒有出現明顯的臨床表現。
出現ALS是一個強的負性預后因素，其將生存期縮短至ALS征象出現后2年內。總體來說，C9orf72突變相關性FTLD的主要臨床特征為65歲之前起病，陽性家族史，以bvFTD為主，合并ALS。值得注意的是，在Belgian的FTLD隊列中，高達90%符合這些標準的患者均為C9orf72擴增的攜帶者。
對單個患者的臨床鑒別仍然是具有挑戰性的，但如果具備這些觀察結論，則可以優*行醫學遺傳學診斷框架中的基因測試。在FTLD-ALS患者中，進行C9orf72序列擴增測試。C9orf72也是不伴有ALS的bvFTDzui常見的病因，特別是在那些脫抑制的患者中。elisa試劑盒
C9orf72相關的FTLD與其他類型FTLD臨床表現只存在細微差別，與之相反的是，C9orf72相關的病理學卻表現出某些*的與眾不同的特征。除了TAR DNA結合蛋白43（TDP-43）病理學改變之外，患者出現大量的TDP-43陰性，p62陽性的點狀和星型包涵體，主要位于小腦，海馬以及額顳葉皮層。
2013年，Mori及其同事們進一步明確了這些包涵體的特征，提出假設稱，這些包涵體可能由易于聚集的重復雙肽（DPR）蛋白組成，后者由非編碼的GGGGCC重復序列的雙向翻譯形成。在另一種重復擴增性疾病——8型脊髓小腦性共濟失調（SCA8）中已有這種雙向重復翻譯的出現——即位于ATXN8基因的非編碼CAG重復序列的非ATG起始的翻譯機制，稱為RAN翻譯。
通過使用特異性針對正義和反義DPRs的抗體，研究者證實在缺乏ATG起始密碼子時，GGGGCC擴增確實反向翻譯形成5種不同的DPR蛋白。
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對DPR及TDP-43病理的神經解剖學分布進行深入分析顯示，在小腦，新皮質區域以及海馬皮層中均有大量DPR，在運動神經元中也有一些包涵體。
重要的是，在C9orf72重復擴增的FTLD-ALS患者中，特異性地存在，DPR陽性的胞質和核內神經包涵體——在外形和數量方面——與TDP-43陰性，p62陽性包涵體*重合。
zui后，在Belgian隊列中，觀察到一例少見的TDP-43陰性的C9orf72重復擴增的攜帶者DPR病理聚集是由DPR核以及周邊的TDP-43所形成的，這表明RAN翻譯以及DPR聚集是早期的病理學事件，發生在TDP-43聚集之前，并可能引發后者聚集。
同時，Mori及其同事證實DPR包涵體病理學表現是C9orf72重復擴增的直接結果；并且由RAN翻譯所致的DPR聚集是C9orf72相關的FTLD以及ALS的主要病理學特征。
其次，他們提出針對FTLD-DPR病理分型的患者，需要修改目前的病理分類和命名。除了DPR聚集以及TDP-43病理學表現，之前提出的疾病機制可能部分程度上也參與了疾病的發生。這些機制包括基因表達缺失所致的單倍體不足以及由于RNA結合蛋白不表達所致的RNA毒性。
