外顯子組測(cè)序發(fā)現(xiàn)心臟病保護(hù)因子
對(duì)復(fù)雜疾病的外顯子組測(cè)序研究，受到諸多因素的挑戰(zhàn)，包括等位基因異質(zhì)性、疾病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)變異的較大數(shù)量和適度效應(yīng)量、中性變異的大量存在（甚至在表型相關(guān)基因中）。具有zui近瓶頸的孤立群體，為研究復(fù)雜疾病的罕見變異，提供了很多優(yōu)勢(shì)，因?yàn)樗麄冇泻ψ儺惓霈F(xiàn)的頻率更高，罕見中性變異大幅減少。
zui近，研究人員對(duì)幾千名芬蘭人DNA進(jìn)行了廣泛測(cè)序，挖掘出大量破壞基因功能的突變，而且這些突變處于非常高的頻率。其中包括一個(gè)稱為LPA的基因（可減少一個(gè)人患心臟病的風(fēng)險(xiǎn)）中的兩個(gè)突變。這些研究結(jié)果是對(duì)新型“genotype first”方法識(shí)別相關(guān)復(fù)雜疾病罕見遺傳變異的一個(gè)令人振奮的概念驗(yàn)證。這項(xiàng)新研究是由美國布羅德研究所、麻省總醫(yī)院（MGH）、赫爾辛基大學(xué)和一個(gè)合作小組共同完成。
研究人員研究了3000名芬蘭人的外顯子組——基因組中與蛋白質(zhì)編碼基因?qū)?yīng)的部分，并將其與3000名非芬蘭的歐洲人進(jìn)行比較。他們確定了83個(gè)基因失活變異，這些變異在芬蘭人中流行的概率至少高兩倍，并繼續(xù)在超過35000名芬蘭人中研究這些變異。zui近，心臟病、HIV、2型糖尿病和克羅恩病的例子已經(jīng)表明，在某些情況下，這種突變——稱為“功能缺失”突變，會(huì)保護(hù)而不是引起疾病，從而提出了治療疾病的新途徑。
遺傳學(xué)家們都知道，由于一種稱為“瓶頸”的現(xiàn)象，孟德爾隱性遺傳疾病（如Tay-Sachs或囊胞性纖維癥，都是由一個(gè)單一的基因突變引起）更常見于孤立人群。當(dāng)一個(gè)小群體被孤立了幾十到幾百個(gè)世代之后，人口的遺傳多樣性就受到限制，偶然罕見的基因變異可能意外地變得更加常見。雖然*以來科學(xué)家*，這是孤立人群中*罕見疾病模式的來源，但這篇論文表明，相同的原理可能幫助研究人員，在這些孤立群體中識(shí)別全基因組關(guān)聯(lián)研究中罕見的功能缺失變異。
在目前的研究中，研究人員選擇研究現(xiàn)代芬蘭人——一個(gè)起源于有記錄的瓶頸的群體，發(fā)生在4000年前。通過將芬蘭人與非芬蘭歐洲人進(jìn)行比較，研究人員獲得了強(qiáng)勁的經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)。
LPA基因編碼脂蛋白Lipoprotein(a)——一種脂蛋白類型，在1963年發(fā)現(xiàn)，是一個(gè)已知的心臟疾病危險(xiǎn)因素。在這篇論文中所描述的變異，可減少LPA基因表達(dá)的水平，引起血液中較低水平的Lipoprotein(a)。該研究小組研究了芬蘭的醫(yī)療記錄，發(fā)現(xiàn)功能缺失變異與其他健康問題并不相關(guān)，這使得阻斷LPA表達(dá)成為一種潛在的治療方法。集中芬蘭醫(yī)療記錄的有效性，使研究人員能夠把醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)范式轉(zhuǎn)向“genotype first”的方法。
心臟病是范圍內(nèi)的一個(gè)主要?dú)⑹帧Ｊ澜缧l(wèi)生組織報(bào)道稱，心血管疾病引起所有死亡人數(shù)的30%。通過靶定LPA特異性解決這種風(fēng)險(xiǎn)的治療方法，可能對(duì)醫(yī)療結(jié)果有一個(gè)性的影響。
這項(xiàng)工作凸顯了利用孤立人群中罕見變異分析來研究復(fù)雜疾病的潛力，這種方法以前主要限于孟德爾性狀。現(xiàn)在，該方法可以被應(yīng)用到其他有許多遺傳因素參與的復(fù)雜疾病。
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