根據出生缺陷監測和殘疾兒調查結果顯示，我國是出生缺陷高發國家，每年有近100萬出生缺陷兒發生，30％在出生前后死亡，40％造成終生殘疾，只有30％可以治愈或糾正。在這些出生缺陷兒中，80%是由于遺傳因素造成的。如果能對這些患兒進行癥狀前診斷或產前診斷，給予及時而適當的治療和預防，其經濟和社會效益是不言而喻的。

目前我國幾個主要的醫學遺傳中心能檢測的基因診斷項目有20多種，包括唐氏綜合征（Down syndrome）、13三體（又稱Patau綜合征）、18三體（又稱Edwards綜合征）、地中海貧血（thalassemia）、甲型血友病（ hemophilia A ）、進行性肌營養不良（DMD/BMD）、 苯丙酮尿癥（phenylketonuria，PKU）、脆性X綜合征（fragile X syndrome）、馬凡氏綜合癥（ Marfan syndrome）、Prader-Willi綜合征、脊髓性肌萎縮癥（spinal muscular atrophy, SMA ）、軟骨發育不全（achondroplasia）、亨廷頓舞蹈病（Huntington disease , HD）、結節性硬化癥（ tuberous sclerosis ）、特發性無精癥（idiopathic azoospermia）、兩性畸形（ hermaphroditism）、成人型多囊腎病（adult polycystic kidney dicease, APKD）、粘多糖貯積癥Ⅱ型（ mucopolysaccharidosesⅡ,MPSⅡ）、遺傳性視神經病（Leber's hereditary optic neuropathy，LHON ）、成骨不全 I 型（ osteogenesis imperfecta，OI ）、視網膜色素變性（retinitis pigmentosa）等。下面將我國發病率較高，導致出生缺陷危害較大的幾種遺傳病作一些簡單的介紹，在今后的專題中，我們將具體討論各主要遺傳病的基因診斷研究進展。
1 染色體異常疾病
唐氏綜合征：在我國，新生兒中的平均發病率為1/750。唐氏綜合征胎兒的風險隨著孕婦年齡的增加而升高。研究證明21號染色體特定的區域（q22.2片段）與該病典型的表現型有密切的關系，稱為唐氏綜合征關鍵區域（Down syndrome critical region,DSCR）。目前較普遍采用PAPP-A+AFP+hCG三聯法進行篩查，而診斷中應用較多的是FISH，但無法檢測易位型（約占5%）。其他的如同源基因半定量法、熒光定量PCR法等，已在一些實驗室中進行。

另外兩種常見的非整倍體染色體異常：13三體和18三體，新生兒發病率分別為1/5000和1/1000。已有研究報道利用QF-PCR平臺，使用單管同時檢測21、13、18三條染色體上的12個STR位點 ,根據等位基因片段的熒光強度比值直接診斷這三種常見的染色體病。這種方法同樣適用于性染色體異常的疾病，如Turner綜合征（占新生兒的1/5000）。

Prader-Willi綜合征：新生兒發病率1/10000，其機制是基因組遺傳印記效應。在卵細胞減數分裂1期母源性15號染色體單親二體發生的染色體不分離導致Prader-Willi綜合征。對其關鍵區域基因SNRPN基因的DNA甲基化分析是對該病進行診斷的zui準確方法，可以將缺失、非平衡易位、單親二體和印記突變的所有病例檢測出來，敏感度高。
2 血液系統遺傳病
血液系統相關的遺傳病較多，以下列舉出國內已經開展產前診斷的幾種常見遺傳病：包括地中海貧血、G6PD缺乏癥及血友病。

地中海貧血是我國南方各省常見的遺傳疾病，發病率高，其基因研究深入，突變明確，是產前分子遺傳診斷的重點，常見的有α地貧和β地貧。

α地貧: 兩廣地區（廣西和廣東）群體篩查攜帶者頻率分別高達14.95% 和8.3% 。我國α地貧的分子基礎主要是大片段基因缺失-SEA , -α3. 7 和-α4. 2 為zui常見的3 種基因缺失類型，非缺失型α 地中海貧血主要是Hb CS和Hb QS 。篩查方法有：紅細胞脆性單管法、平均紅細胞體積、鐵蛋白測定及血紅蛋白電泳等，根據各實驗室的條件而定，目前已有市售篩查試劑盒。分子診斷則是根據基因突變的類型，對缺失型和非缺失型分別采用不同的方法檢測。已有市售的裂口PCR（Gap-PCR）診斷試劑盒用于診斷缺失型；對于非缺失型，有研究人員設計出四引物等位特異性PCR，單管同時檢測我國常見的非缺失型Hb CS和Hb QS 。

β地貧：廣東省群體篩查攜帶者頻率為3.36% ,其分子基礎以點突變為主，中國已發現27種β-珠蛋白基因點突變 , 反向點雜交（reverse dot blot,RDB）是目前國內外常用的檢測技術，其優點是可以同時篩查17種點突變，但操作稍復雜，使用探針的成本也較高。突變特異性擴增（ARMS）法同時檢測多種已知點突變，可以應用于國內5種zui常見突變（約占90%）的篩查，該法簡便、經濟，易于推廣。

G6PD缺乏癥：是某些藥物性溶血、感染性溶血、蠶豆病及重癥新生兒黃疸發病的遺傳學基礎。我國此病的流行病學特點, 即：①基因頻率介于0. 0000～0. 4483之間 ,zui高的基因頻率發現于海南一苗族半隔離群; ②分布呈“南高北低”的趨勢。紅細胞G6PD活性測定是診斷本病的主要依據，該技術簡單，通常用于篩查，特別是用于樣本較大的群體。G6PD基因突變具有高度的遺傳異質性，現已發現引起中國人G6PD缺乏癥的主要突變1376G→T、1388G→A、9 →G 三種,占已知基因突變的60 %～85.0 %， G6PD基因突變檢測zui常用錯配擴增酶切法和ARMS法。

甲型血友病是FVIII基因突變導致的凝血功能障礙性遺傳病，呈X連鎖隱性遺傳，發病率為1/5000男性活嬰。目前國內進行基因診斷的方案采取三大步驟：首先看是否有倒位突變。內含子22的倒位突變約占50%重型患者，因為擴增的片段較長（>10kb）,需要使用長片段PCR擴增試劑盒。如果倒位陰性，第二步檢測二核苷酸重復（CA）n多態；zui后使用RFLP進行連鎖分析。這樣約90%以上的患病家系可以得到可靠診斷。目前我國僅有約５％的血友病患者得到明確診斷，開展該病的基因檢測，可以使更多的血友病患者避免創傷、更多的攜帶者接受產前診斷。
3 動態突變疾病
脆性X 綜合征：在常見的遺傳性智力低下疾病中,，發病率僅次于唐氏綜合征，占所有智力低下患者的2.6%~8.7% 。遺傳機制是由于FMR1基因中位于*個外顯子的（CGG）n重復序列異常擴增而致病。診斷主要是用分子遺傳學方法，用PCR直接擴增FMR1基因的（CGG）n重復序列或者使用甲基化敏感的內切酶檢測甲基化狀況。應對不明原因的智力低下兒童進行大面積篩查,尤其是對有智力低下家族史的孕婦進行產前篩查,以防止患兒出生。

亨廷頓病：本病的分子基礎是位于4p16.3的IT15基因編碼區多態性位點CAG重復序列增加超過其正常變化范圍所致。此多態CAG重復序列不穩定，在親子傳遞中其重復次數可能會增加，尤其是經父親傳遞，正常人群CAG重復次數為6-35，患者CAG重復次數超過40，甚至上千次。患者的臨床表現與CAG重復數不相關，但其癥狀的嚴重程度和發病年齡與CAG重復數呈正相關。通過特異性的PCR和Southern 印記雜交能確定所有被檢測樣本CAG重復數。

遺傳性脊髓小腦性共濟失調：是一系列常染色體顯性遺傳病，病變涉及腦干和脊髓，主要病理改變是小腦和其傳出和傳入系統的退行性病變。這些病的分子基礎是在位于不同染色體上的相關基因相關區域多態性位點CAG重復序列增加所致，除SCA10（ATTCT重復）和SCA8（CTG重復）。這些重復序列不穩定，在親子代傳遞中其CAG重復序列可能會增加。通過特異的PCR擴增和Southern 印記雜交可確定所有樣本的重復次數。
4 神經、肌肉組織遺傳病
杜氏肌營養不良（DMD）：X 連鎖隱性致死性遺傳病，發病率約占男性活嬰的1/3000。DMD基因突變以缺失為主，占50%~60%；重復突變次之，占5%~10%。分子遺傳學檢查是確診本病的主要手段，有以下幾種：應用多重PCR可檢測95%以上的缺失突變，因為實驗簡單、快速、直接而成為。如果沒有檢測到缺失，而家系中又有先證者時，可以選用5~6個多態標記進行連鎖分析來間接診斷。目前，應用DHPLC （Denaturing High Performance Liquid Chromatography，變性液相色譜）技術進行全基因外顯子突變篩查，可以使直接診斷率提高到95% 。應用 RT-PCR分段擴增，檢測DMD基因缺失、重復及剪接突變也在一些實驗室中進行。

脊髓性肌萎縮癥：基因定位于5q12-13,嬰兒型的發病率在1/1萬左右，其突變基因的攜帶者比例高達1/50。分子診斷主要檢測SMN基因的缺失，應用PCR-RFLP法診斷的準確性相當高，約90%的患者得以確診，成為目前臨床診斷的主要方法。另外，應用定量PCR檢測SMN基因的重復拷貝數，也是診斷該病的一個重要補充。
5 其 它
苯丙酮尿癥：是一種以智力低下為特征的先天性代謝缺陷，我國的平均發病率為1/16500，北方較南方發病率高。基因定位于12q24.1，突變類型100余種，以點突變為主。我國大部分城市已開展新生兒篩查，主要采用細菌抑制法和干血片熒光分析法。產前診斷主要是針對突變熱點的外顯子進行篩查，未查到突變，若家系中存在先證者，則利用基因的多態標記進行連鎖分析。

Leber’s遺傳性視神經病：是*個已知與線粒體DNA點突變有關的人類疾病，好發年齡在12~30歲。目前已發現11種不同的線粒體DNA錯義突變與該病有關，其中檢測兩種zui常見的突變可以診斷出約90%的患者。
6 結 語
目前迅速發展的分子生物學技術對已知突變基因檢測的特異度和敏感度都很高。因此，基因診斷是屬于診斷性檢查，所得到的結果常常可以作為zui后確診的依據。理論上，任何胎兒細胞標本都可以用于分子遺傳診斷。臨床上使用zui多的是未經培養或經過培養的羊水細胞，而絨毛細胞也是常用的標本。絨毛細胞特別有利于早期診斷。由于分子遺傳診斷的敏感度非常高，所需要的標本量少，而且能在孕早中期進行診斷，是防止出生缺陷的重要手段之一。從事產前診斷的臨床醫生必須掌握不同的遺傳診斷方法的適用性以及不同遺傳病的致病機制，才能夠正確地應用不同的遺傳診斷方法，為病人提供有助于診斷的遺傳信息，從而有效地干預出生缺陷， 優化人口結構，提高國民的整體素質。