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CD47抗體幾乎一夜爆紅，大家不禁思考CD47 mAbs會是下一個PD1/PD-L1嗎？讓我們一起來了解下CD47抗體到底是什么。

 

CD47是什么？

CD47也被稱為整合素相關蛋白(integrin associated protein，IAP)，是免疫球蛋白超家族成員。CD47廣泛的表達于細胞的表面，可與信號調節蛋白α (Signal regulatory protein α , SIRP α)、血小板反應蛋白(thrombospondin-1, TSP1)以及整合素(integrins)相互作用，介導凋亡、增殖、免疫等一系列的反應[1,2]。

 

CD47是"自我"信號，代表"別吃我"

人體需要20-30 trillion的紅細胞，以此保持氧氣有效的運輸到全身各處。紅細胞的生命周期較短僅有120天，每小時有100億的紅細胞生成，也有無數衰老的紅細胞被巨噬細胞吞噬清除(Fig1)。

 

然而巨噬細胞是如何區分年輕和衰老的紅細胞，只進攻衰老紅細胞的機理卻不為人知。

 

直到2000年，Oldenborg等人證實CD47是細胞表面一個重要的"self"標記，是調節巨噬細胞吞噬作用的一個重要信號。CD47可以與巨噬細胞表面SIRPα結合，磷酸化其ITIM，隨后招募SHP-1蛋白，產生一系列的級聯反應抑制巨噬細胞的吞噬作用。(Fig2)

 

年輕的紅細胞表達較高的CD47向巨噬細胞釋放"自己人，別吃我"的信號，而衰老的紅細胞CD47下調，zui終被巨噬細胞所清除[3]。

 

狡猾的腫瘤細胞高表達CD47躲避吞噬

腫瘤細胞有一系列躲避人體免疫系統追殺的方案，包括分泌免疫抑制因子、下調MHC I表達，以及上調PD-L1抑制CD8+T細胞活性。

 

聰明的腫瘤細胞當然不會放過CD47這個的掩體。不同的研究表明，幾乎所有的腫瘤細胞和組織都高表達CD47，是對應正常細胞和組織的3倍。(Fig3)

 

通過CD47這個"self"信號，腫瘤細胞有效的躲避了巨噬細胞的吞噬作用[4-6]。

 

 

CD47抗體的機理

機理一：

腫瘤細胞上調CD47的表達，以此欺騙巨噬細胞。那么通過CD47抗體block這個"別吃我"的信號，使巨噬細胞發揮吞噬作用，是一個非常容易理解的事情。(Fig4)

 

關于這個機理Forty Seven的創始人斯坦福大學的Weissman博士做了一系列的工作論證。

 

 

機理二：

Liu等人研究表明，CD47抗體治療是通過DC細胞和CD8+T發揮腫瘤殺傷效應的。DC細胞通過CD47抗體和親吞噬分子協同作用，吞噬腫瘤細胞，并提呈腫瘤相關抗原給CD8+T，進而發揮CD8+T對腫瘤的特異性殺傷作用[7]。(Fig5)

 

結合這兩個機理表明CD47抗體極有可能具有同時激活天然免疫以及適應性免疫的能力。

 

CD47是一個理想的腫瘤治療靶點嗎？

拋開有效性先不談，先看看安全性：

巨噬細胞發揮吞噬作用，不僅需要block CD47的"自己人，別吃我"信號，也需要鈣網織蛋白(calreticulin，CRT)等“吃我”信號的協同作用。通常情況下腫瘤細胞高表達CRT而正常細胞并不表達CRT等"吃我"信號，所以盡管CD47也廣泛在人的大腦皮層以及小腦等健康組織中，CD47抗體治療在正常組織中被認為是沉默的。然而，觀察Phase 1的臨床數據，接受放療和化療后的患者會上調"吃我"信號。CD47抗體治療后，CD47+紅細胞枯竭，造成短暫性的貧血是其主要的不良反應。雖然該不良反應在臨床上比較好控制，但是CD47抗體治療是否真的對正常組織沒有傷害，是目前zui為重要的一個問題[8]。

 

有效性問題：

動物試驗中，CD47抗體對于多種腫瘤治療皆具有顯著的效果[5,8]。目前CD47抗體的人體臨床試驗皆在Phase 1階段，談論治療效果還為時過早。CD47抗體能否到達腫瘤微環境中發揮作用，目前也未可知。

 

許多人都將CD47抗體看成PD1/PD-L1抗體之后，下一代腫瘤免疫抑制劑產品。

兩者確實有相似之處，CD47與PD-L1都受轉錄因子myc的調控[9]；CD47與PD1/PD-L1都是負負得正的作用機制。

 

筆者認為從某些方面來講，CD47抗體比PD1/PD-L1抗體更加具有吸引力。

 

首先是CD47具有更為廣泛的表達，以及在所有腫瘤細胞中幾乎都高表達，代表著其具有更為廣譜的效應.

 

第二，Liu等人工作表明，CD47抗體可以介導CD8+T對腫瘤的特異性殺傷作用[7]。PD-1、CTLA-4等腫瘤免疫抑制劑之所以僅對一小部分發揮作用，也許一個重要的原因就是PD-1/CTLA-4抗體，無法形成腫瘤特異性的T細胞priming[10]。

 

CD47抗體目前的研發格局

CD47抗體項目都處在早期，產品競爭也沒有那么激烈。

 

根據BioCentury數據顯示，共有3個CD47抗體項目處于Phase 1階段、1個處于IND階段，以及4個臨床前階段。(Fig6)

 

 

目前處于Phase 1的三個藥物分別為Forty Seven的Hu5F9-G4、Celgene的CC-90002(來自Inhibrx，原代碼為INBRX-103)以及Trillium的TTI-621。1期臨床數據會在2016年年底以及2017年陸續揭曉。

 

值得一提的是，Trillium Therapeutics的CD47抗體項目為SIRPαFc融合蛋白，與Hu5F9-G4具有相類似的CD47親和力(nM級別)。而SIRPαFc具有兩大優勢: 首先是其分子量更小約80kDa，相對于抗體分子的150kDa具有更好的穿透性和組織分布性；其次SIRPαFc對于紅細胞的親和力要遠遠低于Hu5F9-G4，表明其可能具有更好的安全性。

 

在CD47抗體的腫瘤治療領域，Trillium Therapeutics的SIRPαFc融合蛋白也許會有差異化的優勢。

 

另外，進展較快的還有novimmune的NI-1701，計劃于2017年的上半年開展Phase 1臨床試驗。

 

NI-1701是CD19與CD47的雙特異性抗體，通過CD19靶向腫瘤細胞，并阻斷CD47的"別吃我"信號，同時利用Fc片段招募巨噬和NK等細胞發揮腫瘤殺傷作用。

 

CD19增加了NI-1701的特異性，保證了其安全性，但是相對來說也影響了其作用的廣譜性。NI-1701很難應用至B淋巴細胞腫瘤以外的腫瘤治療中。