上海有機所氧化三氟甲基化反應研究取得重要進展

 由于三氟甲基（CF3-）的*性質，將其引入到有機化合物中能夠顯著改變化合物的酸性、偶極距、極性、親脂性以及其化學和代謝穩定性。因此含三氟甲基的化合物已在醫藥、農藥和材料等領域得到廣泛應用。如治療精神抑郁的藥物Prozac、治療關節炎的藥物Celebrex和治療II型糖尿病的藥物Januvia等都含有三氟甲基。

    幾十年來， 化學家發展了各種不同類型的向有機分子引入三氟甲基的反應，但這些方法存在反應條件苛刻、原料難得及選擇差等缺點。近二年來， 在金屬有機化學研究的推動下，三氟甲基化反應成為研究熱點并取得了重大突破。如美國麻省理工學院（Massachusetts Institute of Technology）的 Buchwald 教授實現了鈀催化芳基氯化物的三氟甲基化反應，該反應成功的關鍵是使用了他們小組發展的含磷配體BrettPhos或 RuPhos（Science, 2010, 328, 1679）. 但Buchwald教授在文章中也指出該反應有一些不足之處：反應溫度高（130-140oC），三氟甲基化試劑貴（CF3SiEt3）和帶有羰基的芳基氯化物不能將三氟甲基直接引入芳環上。由于三氟甲基是一強吸電子基團，除了親電三氟甲基化試劑與親核試劑的反應，目前報道的合成含三氟甲基化合物的方法都是含三氟甲基的親核試劑與相應的親電試劑反應，如芳基鹵代物與當場產生的三氟甲基銅（CuCF3 generated in situ）的偶聯反應，經三氟甲基負離子對羰基類化合物的親核加成反應等（說明：三氟甲基負離子不穩定，易分解。 到目前為止，游離的三氟甲基負離子沒有分離到）。

    近幾年來，過渡金屬參與的親核試劑之間經氧化形成碳-碳鍵的偶聯反應受到廣泛關注，刊物發表了一系列的研究成果。在該研究方向結果的激發下，中科院上海有機化學研究所有機氟化學重點實驗室卿鳳翎課題組提出了“氧化三氟甲基化反應”的新思想，即在氧化劑和過渡金屬存在下，含三氟甲基的親核試劑與相應的親核試劑反應。但由于三氟甲基基團的強吸電性，其與過渡金屬作用后形成的三氟甲基金屬絡合物很難發生還原消除反應，因此要實現“氧化三氟甲基化反應”是一挑戰性的課題。

    zui近，卿鳳翎課題組實現了銅參與下的末端炔烴與親核三氟甲基化試劑 （CF3SiMe3） 的氧化偶聯反應。利用空氣作為氧化劑，現場生成的高活性三氟甲基銅（CF3Cu）與末端炔烴反應生成三氟甲基炔類化合物。該反應實現了將三氟甲基直接引入到末端炔烴的碳氫鍵上，為合成含三氟甲基的炔類化合物提供了簡便的方法。實現該反應的關鍵是末端炔烴必須慢慢地加入到現場生成的高活性的三氟甲基銅中，否則得到的是炔烴自身偶聯產物。另外，配體1,10-phenanthroline （phen）對穩定活性三氟甲基銅（CF3Cu），從而提高反應產率起到重要作用。但反應在應用上存在一些局限性，如需要當量的CuI。

    研究論文發表后（J. Am. Chem. Soc, 2010, 132, 7262），該文在JACS論文2010年5月被讀者下載zui多的論文中位于第四；德國應用化學的Highlight欄目進行了評述（Angew. Chem., Int. Ed. 2010, DOI: 10.1002/anie.201003081）；Synfacts也進行了評述（Synfacts, 2010,8, 892）。

    在以上研究的基礎上，課題組也實現了銅參與下硼酸與親核三氟甲基化試劑 （CF3SiMe3） 的氧化偶聯反應，發展了一種選擇性地向有機分子引入三氟甲基的新方法。該反應條件溫和 （45oC）, 芳基硼酸和烯基硼酸都能高產率地轉化為相應的三氟甲基化合物。更為突出的是，羰基和溴取代的芳基硼酸能生成相應的三氟甲基芳基化合物，而羰基和溴在反應過程中保持不變。但該反應也存在一些不足之處：反應必須無水，要使用當量的[Cu（OTf）].C6H6。研究論文發表后（Org. Lett, 2010, 12, 5060），該文在Organic Lett論文2010年10月被讀者下載zui多的論文中位于第五。