許多癌癥的生長是由KRAS基因的突變引起的。盡管KRAS蛋白被認為是不可成藥的，但一些新型的化合物（包括ARS-1620）能夠結合并抑制特定KRAS突變體（G12C），在臨床試驗中表現出希望。

加州大學舊金山分校的研究人員近日利用CRISPR干擾（CRISPRi）功能基因組學平臺系統鑒定了KARS G12C抑制劑與靶點的遺傳相互作用，并發現了可增強抑制劑功效的組合療法，有望防止耐藥性的出現。這項成果本周發表在《Science Signaling》雜志上。

靶向KRAS G12C的抑制劑是一種大有潛力的癌癥靶向治療藥物。當KRAS蛋白處于非活性狀態時，突變蛋白上產生一個淺口袋。抑制劑以此口袋作為結合位點，與突變體半胱氨酸殘基發生反應。然而，癌癥可不是一般的聰明，在癌癥驅動基因受到限制后，它們可能會尋找“備胎”，將之前的非必需基因變成必需基因。

研究人員表示：“這些必需基因的喪失增強了細胞對KRAS G12C抑制的敏感性。我們將這些基因稱為‘旁系依賴性’（CD），并確定了兩類靶向這些CD的組合療法，它們能夠增加KRAS G12C靶點的參與度，或阻斷體內殘留的存活通路。”

在臨床前研究中，一種名為ARS-1620的抑制劑對KRAS G12C突變腫瘤表現出特異的抗癌活性，并且在小鼠中沒有觀察到劑量限制毒性。不過，研究人員表示，依賴KRAS G12C的癌細胞可能會召集之前非必需的基因和通路來維持生存和增殖。

他們假設，這種可維持癌細胞存活的旁系信號通路可能與合成致死（SL）依賴性不同，并將其稱為旁系依賴性（CD）。利用全基因組的CRISPRi功能基因組篩選平臺，他們對含有KRAS G12C突變的肺癌和胰腺癌細胞模型進行分析，確定了癌基因失活后CD影響癌細胞生長的不同機制。

“這種方法確定了RAS信號通路已知成分的特殊作用，并突出了參與轉錄調控的CD以及核心RAS通路以外的其他細胞過程，”作者們寫道。“對于KRAS G12C驅動的許多種癌細胞，我們鑒定出的絕大多數CD都不是SL，因此證明CD在生物學上與SL不同。”

研究人員隨后利用藥理學來分析治療上可靶向的CD，發現一些RAS通路基因的抑制可導致KRAS G12C的抑制。在研究這些藥物相互作用的機制時，他們進一步發現這些組合療法要么與口袋抑制直接配合，增加KRAS G12C靶點的參與，要么獨立阻斷殘留的存活通路。

“我們檢測的這兩類組合療法終實現了常見信號節點的深度抑制，強調了致癌RAS信號網絡的融合性質，”作者們寫道。“我們的研究發現了在急性抑制KRAS G12C后，旁系的促癌信號蛋白通過何種機制維持突變KRAS依賴的癌癥表型。”

“過去認為單個癌基因的活性可驅動癌癥表型，如今這個概念正在被修訂，因為靶向療法未能達到促進持久應答和治療患者的承諾，”他們總結道。“我們認為CD是基本細胞過程，參與了癌癥驅動基因的抑制，并限制了靶向療法的功效。